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AI賦能新藥研發:盤點全球25家AI新藥研發技術平臺

發布時間:2021/8/16 21:36:10
作者:Ginger

新藥投資回報率穩步下降,提高研發效率刻不容緩新藥研發具有成本高(9.853億)、研發周期長(10-12年)、成功率低(13.8%)三大高風險…

新藥投資回報率穩步下降,提高研發效率刻不容緩

新藥研發具有成本高(9.853億)、研發周期長(10-12年)、成功率低(13.8%)三大高風險特性。事實上, 藥物開發的投資回報率從2010年的10.1%穩步下降至2018年的1.9%。對某些復雜疾病領域更是如此,比如肌萎縮性側索硬化癥,在過去半個世紀里超過50項臨床試驗未能顯示出任何積極的療效

因此降低研發費用,提高成功率,縮短周期,開發有差異性、競爭力、技術門檻高的藥物是各大制藥公司迫切需要解決的問題。

圖表一:藥物開發投資回報率

圖片來源:Deep KnowledgeAnalytics

新藥開發費用大約三分之一是用于新藥發現和臨床前階段,歷時五到六年。一般來說篩選 一萬個小分子只有十個左右能進入臨床試驗,并且進入臨床一期試驗的成功率略低于10%,由此可見提高新藥發現成功率對藥物開發至關重要。

圖表二:藥物開發周期

圖片來源:Trends Pharmacol Sci.2019 Aug;40(8):577-591

AI新藥發現市場潛力巨大,年復合增長率為40%

伴隨著藥物研發數據的高速累積和數字化轉型,以及人工智能技術(AI)的加速發展,AI在新藥發現的應用日益增多,優勢也得到突出體現。BCC數據顯示AI在醫療健康產業所有應用場景中,無論市場規模還是增長速度, 新藥發現的應用拔得頭籌,預計2024年將達到31億美元,年復合增長率為40% 。

圖表三:醫療健康產業AI全球市場規模及分類

數據來源:BCC

AI助力新藥發現五大優勢,節約成本約35%

AI能優化決策及創新,提高研究、臨床試驗和新工具創建效率等。相比傳統新藥發現,AI新藥發現有以下優點:

1、縮短新藥發現時間

傳統新藥發現需要3-5年才能篩選出合適的先導物作為臨床研究候選,AI新藥發現只需要1-2年,甚至幾個月就能完成。

2、節省成本提高凈收入

由于可以縮短新藥發現的周期及減少新藥發現研究耗材,實際應用數據表明使用AI技術可以減少約35%成本。回顧國際大藥企近年的凈收入趨勢,不難發現,大部分藥企在開始應用AI后,凈收入表現可觀,比如 安進從2017年的19.8億美元增長到89.3億美元

圖表四:應用AI前全球15家公司的凈收入(十億美元)

藍色代表公司開始應用AI的年份

圖片來源:Deep KnowledgeAnalytics

3、提高預測準確性、藥物功效和安全性

藥物動力學和藥效等是基于對藥物作用機理、化合物三維結構的精準了解。傳統新藥發現一次只能評估有限的證據,增加產生偏差的可能性,而AI可讀遍所有相關數據庫,深度學習快速分析大數據,在數字端確認藥物與靶點的互動關系,提供了更好的預測。例如由BMS部署的AI經過訓練可在數據中找到與CYP450抑制作用相關的模式, 預測準確性提高到95%,與傳統方法相比,失敗率降低了六倍

4、提供簡便制備流程

一般AI藥物篩選成功后系統都會生成一套相對簡單的制備工藝流程,方便藥企快速制備藥物,提高臨床研究的效率。

5、多特異性靶向

諸如癌癥和阿爾茨海默氏癥等復雜疾病涉及數百種蛋白質,僅靶向其中一個靶點很難造成足夠影響。AI技術可嘗試尋找與數十種目標蛋白質相互作用但又避免與其他蛋白質相互作用的化合物。

國際藥企布局AI無一缺席,AI初創公司募資快速增長

2013-2018年間, 國際藥企AI相關的商業運作(如并購,合作,自我研發等)總共達到了170宗,幾乎每個國際藥企都至少和一家AI企業有合作。輝瑞,葛蘭素史克和諾華等制藥公司也在內部建立了大量的AI研究團隊。

阿斯利康作為AI領域的探索者,僅在2019年就發布了65篇AI相關的新藥發現及研發的相關文獻,而諾華、強生、輝瑞、羅氏等大型藥企也于2019年發布了40篇左右的AI相關的文獻10。這足以證明AI受到各大藥企的重點關注,在生產研發中布局AI刻不容緩。

基于AI新藥發現的初創公司在2018年也籌集超過10億美元的資金,2019年籌集約為15億美元

圖表五:國際藥企AI相關布局

中國處在極速上升期,藥企和IT巨頭投資頻繁

迄今為止,美國仍舊領導著AI新藥發現領域的投資(63.5%),其AI新藥發現公司的數量占全球60%,英國位居之二,中國則處在極速上升期。

作為世界上第二大的醫健市場,更快的監管批準和市場準入的利好,再加上政府大力扶持,中國勢必會將目光投向了創新數字化的前沿藥物開發方法。

圖表六:AI產業圖譜(按區域)

圖片來源:Deep KnowledgeAnalytics

事實上中國已擁有最大數量的AI研發中心 (25.7%),超過了美國(22.8%);2017年7月國務院發布的《新一代人工智能發展規劃》指出2030年我國要實現人工智能理論、技術與應用總體達到世界領先水平的目標;再加上十幾億人口的數據優勢以及來自美國等高技能中國專業人員的“反向遷移”,接下來十年里中國在AI領域勢必擁有巨大的競爭力。

中國藥企也順應國際趨勢,積極進行AI領域的投資合作:

· 2018年6月,藥明康德與Insilico Medicine建立緊密戰略合作關系將人工智能應用于新藥發現。

· 2019年6月, 先聲藥業率先在與寶德達成HPC高性能計算與AI平臺的合作協議,助力其藥物研發。

· 2019年9月, 豪森藥業和Atomwise達成戰略合作協議,針對多達11個靶標開發新藥,根據雙方合作協議,此次合作對Atomwise的潛在總價值將超15億美元。

其它國內AI新藥發現公司碳云智能、晶泰科技、英飛智藥、深度智耀等初創公司也得到了資本的青睞。

除此之外,中國IT技術公司例如阿里巴巴、百度和騰訊等已經在醫健AI領域進行了重大投資和收購,同時活躍于該領域的中國投資者數量也在穩步增長。其中最典型的例子是巨頭騰訊領投了AI驅動醫療保健公司碳云智能,與谷歌以及紅杉資本共同投資了XtalPi,投資的醫渡云2014年成立以來11輪融資累計融資3.37億美元估值近20億美元,并在2019年發布了云深智藥AI藥物研發平臺。而阿里云也和正大天晴合作獲得一種全新的化合物篩選方法。

全球AI新藥發現技術平臺盤點及案例分析

Deep Knowledge Analytics 選出了25家正在利用AI技術進行發現干預靶點、篩選藥物、舊藥新用、設計新藥等嘗試的領先企業。

圖表七:AI新藥發現企業(按首字母排序)

圖片來源:Deep KnowledgeAnalytics

1、發現干預靶點

藥物開發第一步是了解疾病生物學起源及其機理,再通過高通量技術比如shRNA篩選和深度測序等確定合適靶點,整合大量多樣化數據源找到相關模式是傳統方法的重要挑戰。此外,研究工作往往基于研究者的理論或直覺,這可能會偏向結果并過度限制靶點的數量,而且容易找到與疾病有相關性但非病因的靶標。

與傳統方法不同,AI只需要幾秒鐘就可以系統地分析已有文獻和數據,這種實時的“組學”數據庫分析能更準確了解病理細胞和分子機制,對神經退行性疾病等復雜疾病的靶點確定有獨特的優勢。

為了發現在疾病中可能起作用的干預靶點,生物制藥公司BERG應用AI來篩選來自人體組織樣本的信息,即從患者的組織樣本中提取基因組學、蛋白質組學、代謝組學等數據,然后再進行深度學習,搜索非疾病和疾病狀態之間的差異,發現對疾病有影響的蛋白質。

另一家BenevolentAI公司的JACS(JudgmentAugmented Cognition System,判斷加強認知系統)技術平臺利用AI從散亂無章的海量信息中提取出能夠推動藥物研發的知識,提出新的可以被驗證的假設,從而加速藥物研發的過程。

2、小分子庫篩選候選藥物

確定干預靶點后需要找到一種化合物能以理想的方式與靶點相互作用。此過程包括篩選成千上萬種潛在的天然、合成或生物工程化合物,以及了解它們對靶點的影響。AI可根據結構和相互作用建模計算等快速從數百萬個小分子中預測能和靶點有效結合并且副作用最小的候選藥物。

作為第一個基于小分子結構的新藥發現平臺,Atomwise的AtomNet平臺可學習小分子和目標靶點結合的三維特征,用于先導化合物的發現及優化(比如穿過血腦屏障等),幾天時間就可獲得了新化合物。Atomwise已經和全球藥企以及40個國家/地區的200所大學和醫院合作,每年執行數百個項目。Atomwise在中國的勢頭很足,比如上文提到的和豪森藥業的合作,投資人也包括百度風投及騰訊控股。

另一種方法稱為網絡驅動(network-driven)新藥發現,通過大型專有數據庫以及量身定做的計算工具,不是單單預測藥物和某一個目標分子的結合,而是對整個疾病相關信號通路網絡的影響。比如e-therapeutics和諾和諾德正在利用網絡驅動尋找2型糖尿病新的治療方法。

3、老藥新用

AI可更好了解藥物藥理學,通過確定脫靶反應及毒性等,用于藥物優化及老藥新用。

Cyclica是第一家云端蛋白質組平臺(Ligand Express),篩選能夠與小分子化合物相結合的所有蛋白靶點,同時利用AI來評估這些化合物對蛋白靶點的影響,并使用生物信息學和系統生物學技術將藥物與蛋白的互動關系呈現為圖像。這一平臺能夠對小分子化合物進行獨特的全面評估,這些信息可幫助改善藥物效力、預防藥物的副作用、并發現與小分子化合物結合的新靶點。

圖表八:Ligand Express平臺示意圖

圖片來源:Cyclica公司官網

2020年4月,Cyclica 通過早期投資機構之一中關村大河資本與CCAA 的介紹,已經與中國醫學科學院藥物研究所達成合作。

4、新藥設計

圖表九:AI新藥發現的應用分類

數據來源:德勤

上述三種應用場景各不相同,但本質上都是利用AI進行大數據的篩選分析,側重點是“發現”。AI在藥物開發領域突破性的發展是新藥設計,涉及了深度學習以及自動化流程,專注的是“創造”。從圖表九可以看出,因為技術門檻高,參與新藥設計的公司的比例最低,只有9%。

新藥設計可以實現精準的定制化設計,避免小分子篩選的偏差和不必要的交叉偏移。藥明康德領投的Insilico Medicine(香港)在2019年9月宣布開發出GENTRL,在21天內設計出六個新分子(成本為15萬美元),其中四個可以在納摩爾濃度下特異性抑制DDR1。

雖然前景無量,InsilicoMedicine和其他AI新藥設計公司一樣,仍舊處在概念認證階段,在臨床上的現實意義還有待進一步確認。在AI新藥設計這個前沿領域,Exscientia毋庸置疑是離臨床應用最靠近的領頭羊企業。

2020年1月底,Exscientia宣布和日本住友制藥共同開發的DSP-1181進入臨床一期,針對強迫癥患者。這是完全由AI設計的藥物分子首次進入人類臨床試驗,并且整個開發時間只有十二個月,標志著AI新藥發現至關重要的里程碑。

筆者近期有幸采訪了Exscientia的管理層,本文將以Exscientia作為重要案例進行深度分析。

【Exscientia公司介紹】

Exscientia是第一家實現藥物設計全自動化的公司,2012年成立于英國牛津,在美國和日本設有辦事處,現有員工為70人,其中AI專家為24人。迄今為止,Exscientia共籌集10.36億美元,2020年5月在C輪融資中籌集了6000萬美元。該輪融資由新投資者Novo Holdings牽頭,現有投資者Evotec,BMS和GT Healthcare Capital(通過其LP)參與。Novo Holdings旗下Novo Growth的高級合伙人Robert Ghenchev加入Exscientia董事會,作為融資回合的一部分。

Exscientia有兩個核心平臺,CentaurChemist?平臺可以全自動化設計小分子化合物,并計算優先級選擇最佳化學結構,從而實現新藥發現效率突破性的提高。Exscientia短短一年就可以完成新藥設計以及推向臨床(行業基準為4-5年),只需要85個潛在藥物分子就找到了合適的藥物(行業基準為5000-10,000),成本節省了80%。而Centaur Biologist?可在所有疾病領域內靈活分析發現創新/熱門靶點并確定其優先級。

Exscientia現階段在研/合作的項目有20多個,其中五個新藥的發現只有不到14個月,并計劃每年將管道數量增加一倍。

圖表十:Centaur Chemist?平臺

圖片來源:Exscientia提供,美柏醫健整理翻譯

【Exscientia技術平臺的應用場景】

· 發現干預靶點:在所有疾病領域內靈活分析發現創新/熱門靶點并確定其優先級。

· 新藥De novo設計:自動提取關鍵性能指標的表型讀數生成和優化新的化合物,快速開發出滿足關鍵性能標準的化合物。利用大數據輸入預測模型,聚焦小數據進行深度學習,然后輸入到定制的Centaur Chemist?平臺生成可進入臨床一期的藥物。

· 設計雙特異性分子:除了和單個靶點結合的新藥設計,還可以設計同時靶向兩個不同目標的小分子,比如和賽諾菲為期兩年的合作,便是開發新穎的雙特異性小分子,針對與炎癥和纖維化進展相關的兩個途徑。

【Exscientia的合作版圖】

· 2017年,和GSK簽訂了一份4300萬美元的合作協議,共同開發多于10個不同靶標的藥物。2019年4月已完成了針對慢性阻塞性肺疾病(COPD)的先導物發現,整個過程只用了5個循環,測試了85個潛在藥物分子,節約了大量時間以及成本。

· 2018年,收購了生物物理公司Kinetic Discovery。KineticDiscovery將帶來專業的蛋白質工程,生物物理篩選和結構生物學專業知識,與Exscientia當前的AI技術、藥物設計、藥理學高度協同,將進一步擴展Exscientia新藥發現的能力。

· GSK以外 ,很多著名藥企如賽諾菲、羅氏、拜耳、住友制藥等都是Exscientia的合作伙伴,其技術水平已被廣泛認可。

圖表十一:Exscientia里程碑事件

圖片來源:Exscientia提供

【Exscientia的競爭優勢】

· AI新藥發現真正意義的產出極少,大部分企業還處在概念階段未得到驗證。Exscientia作為 第一個將完全由AI設計的藥物分子推進人類臨床試驗,具有深遠的現實意義,因此也獲得了多個國際藥企的背書。

· 人體中90%的蛋白沒有晶體結構,由于缺乏足夠數據,大多數AI和深度學習平臺無法發現可以與之結合并滿足安全性及療效標準的化合物。Exscientia的技術平臺只需少量蛋白相關信息, 對小數據進行自主深度學習,便可進行新藥發現。

· Exscientia可分析結構化及非結構化數據,也是 唯一可以自主學習多個微觀數據(蛋白結構,表型數據,碎片篩選)的平臺。

· 人工智能專家占全體員工總數的33%,排名第三;CEO安德魯·霍普金斯是現代新藥發現領域最杰出和被引用最多的科學家之一,曾在輝瑞工作了10年,他發表在《自然》雜志上的論文被廣泛認為是AI新藥發現歷的關鍵里程碑。

· 已完成C輪融資,融資總額在AI新藥發現公司里排名第六,排名靠前的包括碳云智能以及和中國有合作的Atomwise,Benevolent AI。值得指出的是,這些公司專注在技術門檻較低,競爭較為擁擠的靶點發現以及化學小分子篩選應用場景,對Exscientia沒有直接威脅。

【Exscientia進入中國路徑】

Exscientia現階段需找到強有力的中國合作方,共同開發滿足中國市場需求的創新產品。

· 政府園區合作:

(a)從重要領域出發:政府園區發起調研提供入駐企業最受關注的領 Exscientia通過Centaur Biologist?發現創新靶點 政府園區和相關入駐企業討論確定重要靶點Exscientia根據靶點設計創新小分子共同申請專利

園區協調找到合作企業進行共同開發一定階段后開發國際大藥企合作伙伴

(b)從重要靶點出發:政府園區和相關入駐企業討論確定重要靶點Exscientia根據靶點設計創新小分子共同申請專利園區協調找到合作企業進行共同開發一定階段后開發國際大藥企合作伙伴

· 企業合作:

(a)共同開發:企業提供一個/多個靶點 Exscientia根據靶點設計創新小分子 申請專利 共同開發 企業獲得大中華地區權益,海外權益再議(類似和GSK的合作模式)。

(b)合資公司:和Exscientia在中國設立一個合資公司,具體股權比例再議 根據中國市場確定重要靶點 Exscientia完成先導物開發 合資公司進行臨床驗證。

(c)中國權益授權:包括快進入臨床一期的腫瘤免疫藥物A2A拮抗劑及其他產品。

作者介紹:

Ginger博士,美柏醫健投資分析總監,德州醫學中心及哥倫比亞大學咨詢俱樂部顧問。曾就職霍華德?休斯醫學研究所及MD安德森癌癥中心,期間參與的腫瘤腦轉移臨床前研究獲得美國國立衛生研究院RO1、Susan G.Komen、日本大鵬制藥等資助。

資料整理:

陳李星,美柏醫健投資分析師。凱基研究生院及Drucker管理學院雙碩士。曾作為研究生顧問為Samumed及SomaLogic公司提供過戰略咨詢服務。

【參考文獻】

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【4】LancetNeurol. 2014 Nov;13(11):1127-1138

【5】Drug PricesAre Too Expensive: Here's How Technology Can Fix That

【6】The Lateston Drug Failure and Approval Rates

【7】ExscientiaCompany Deck

【8】AI for drugdiscovery, biomarker development and advance R&D landscape overview-DeepKnowledge Analytics

【9】Nature. 2019Dec;576(7787):S49-S53

【11】Deep DiveInto Big Pharma AI Productivity: One Study Shaking The Pharmaceutical Industry

【12】InsilicoMedicine Brings GENTRL AI System to Open Source for Drug Discovery

注:文章轉自 美柏企業服務


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